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mRNA疫苗熱潮背后，華大智造用空間多組學(xué)“接住”腫瘤免疫熱潮

來源: 財經(jīng)報道網(wǎng) 時間：2026-08-26 20:15:16

—— 為什么有的黑色素瘤對免疫治療無效？答案藏在腫瘤微環(huán)境的“空間布局”里

近日，Moderna 與默沙東聯(lián)合宣布，針對黑色素瘤的個體化 mRNA 癌癥疫苗在 III 期臨床試驗(yàn)中取得突破性進(jìn)展。這是個體化新抗原療法歷史上的重要里程碑，“精準(zhǔn)醫(yī)療”也隨之再次成為公眾關(guān)注的話題。

但每一支個體化疫苗的起點(diǎn)，都藏在一道看似枯燥的工序里：對患者的腫瘤樣本進(jìn)行測序、尋找突變、篩選新抗原、設(shè)計 mRNA。沒有這一步，一切治療都無從談起。

(相關(guān)資料圖)

問題在于，測序只是拿到了一本“零件清單”。為什么同樣是黑色素瘤，有的患者對免疫治療響應(yīng)良好，有的卻幾乎無效？答案，可能藏在腫瘤組織的“空間布局”里。德國兩家大學(xué)醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)，正試圖用空間多組學(xué)技術(shù)回答這個問題——這也是華大智造(688114.SH)DCSP 多組學(xué)工具切入的戰(zhàn)場。

解讀腫瘤，先要知道細(xì)胞“住在哪里”

理解黑色素瘤，光知道腫瘤里有哪些細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，你還得知道它們“住在哪里”、鄰居是誰。

這正是空間生物學(xué)的核心命題。這門新興學(xué)科利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等空間分辨技術(shù)，與單細(xì)胞測序結(jié)合，把腫瘤看作一個有功能微環(huán)境、空間高度有序的“生態(tài)系統(tǒng)”來研究——而不是一堆孤立細(xì)胞的簡單集合。

德國馬格德堡大學(xué)附屬醫(yī)院和石荷州大學(xué)附屬醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)，正在開展一項(xiàng)黑色素瘤空間圖譜研究：用Stereo-seq 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，配合單細(xì)胞 RNA 測序，解碼腫瘤微環(huán)境的“空間布局”。

在馬格德堡大學(xué)附屬醫(yī)院 Thomas Tüting 教授看來，僅靠腫瘤細(xì)胞本身，永遠(yuǎn)無法全面理解它的行為：“必須把它放回周圍的生物學(xué)環(huán)境中去解讀。”

這背后，是腫瘤學(xué)的一次范式轉(zhuǎn)變：腫瘤行為越來越被理解為“空間語境”與“功能互動”共同作用的產(chǎn)物，而非孤立的基因突變。將空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與單細(xì)胞分析結(jié)合，科學(xué)家得以從系統(tǒng)層面追問：腫瘤異質(zhì)性從何而來？免疫耐藥如何發(fā)生？治療為什么會失敗？

一份來自樣本庫的“腫瘤地圖工程”

這項(xiàng)研究的基石，是馬格德堡醫(yī)院的黑色素瘤生物樣本庫——一個覆蓋不同疾病分期和治療條件、臨床信息完整的資源庫。

依托這一資源，研究團(tuán)隊(duì)整合了約 50 個基于 STOmics 平臺的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，以及相匹配的單細(xì)胞 RNA 測序數(shù)據(jù)，樣本同時覆蓋人黑色素瘤與互補(bǔ)的小鼠模型。這種“人鼠結(jié)合”的設(shè)計，既支持跨物種驗(yàn)證，也保留了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的相關(guān)性。

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的獨(dú)特之處在于：它能在保留組織原始空間結(jié)構(gòu)的同時測量基因表達(dá)——相當(dāng)于給每一個基因“標(biāo)上位置”。腫瘤區(qū)域、免疫浸潤模式、間質(zhì)區(qū)室、血管結(jié)構(gòu)，都能在組織切片上一一定位。

這正是臨床問題最需要的信息。石荷州大學(xué)附屬醫(yī)院的 Andreas Braun 教授打了個比方：腫瘤里的內(nèi)皮細(xì)胞就像“高速公路”，它們決定了免疫細(xì)胞能不能順利進(jìn)入腫瘤。血管結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮信號通路的差異，或許正是“有些黑色素瘤對免疫治療響應(yīng)良好、另一些卻呈現(xiàn)‘免疫排斥’狀態(tài)”的關(guān)鍵線索。

Braun 教授把這項(xiàng)工作的目標(biāo)說得非常直白：“在轉(zhuǎn)錄組層面達(dá)到單細(xì)胞分辨率，并把信息錨定在空間結(jié)構(gòu)里——搞清楚這些細(xì)胞在做什么、如何交流，以及是什么驅(qū)使免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，或者被擋在門外。”

為什么“位置”這么重要

空間背景，正在成為現(xiàn)代癌癥生物學(xué)的一條核心原則。

Tüting 教授反復(fù)強(qiáng)調(diào)一個概念：細(xì)胞功能并非孤立形成，而是在與周圍微環(huán)境的持續(xù)互動中被塑造。所謂“細(xì)胞鄰域”或“組織微生態(tài)位”，指的就是這種相互塑造的關(guān)系。

在黑色素瘤中，這一點(diǎn)尤為關(guān)鍵：腫瘤的進(jìn)展不僅受基因變異驅(qū)動，還受組織結(jié)構(gòu)的動態(tài)重塑影響。免疫細(xì)胞分布、血管可及性、間質(zhì)組織狀態(tài)——這些因素的差異，可能決定抗腫瘤免疫是被有效激活，還是被“關(guān)”在腫瘤微環(huán)境的牢籠里。

即便是同一起源的細(xì)胞，也可能因所處位置不同而呈現(xiàn)截然不同的功能狀態(tài)。腫瘤行為受“空間排布”制約的程度，不亞于受“分子身份”的制約。

STOmics Stereo-seq 技術(shù)的價值正在于此：它能在完整組織切片上進(jìn)行高分辨率基因表達(dá)定位，保留下組織解離和傳統(tǒng)單細(xì)胞流程中常常丟失的空間關(guān)系。

華大智造高級產(chǎn)品經(jīng)理 Jia Hui Khoo 博士補(bǔ)充道，看到基因在哪里表達(dá)只是第一步：“要真正理解組織功能，還需要把空間轉(zhuǎn)錄組信息與蛋白質(zhì)的活性和定位整合起來解讀。”

一張從基因到蛋白質(zhì)的完整拼圖

這正是華大智造 DCSP 多組學(xué)工具的設(shè)計初衷：把基因組學(xué)、細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)整合進(jìn)統(tǒng)一的工作流程，讓研究者以更高的分子和空間分辨率觀察腫瘤生物學(xué)。

在這項(xiàng)研究中，Stereo-seq 完成了黑色素瘤組織的空間分辨全轉(zhuǎn)錄組分析，幫助識別免疫景觀、腫瘤侵襲前沿和缺氧微環(huán)境；由于平臺非靶向、可跨物種應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)無需重新設(shè)計靶向基因 panel，即可同時分析人和小鼠樣本。

單細(xì)胞測序進(jìn)一步刻畫了細(xì)胞的類型與功能狀態(tài)；蛋白質(zhì)組學(xué)的加入，則在 RNA 表達(dá)與蛋白豐度不完全一致的情況下，提供了額外的生物學(xué)線索。研究團(tuán)隊(duì)還在探索與多重免疫熒光技術(shù)結(jié)合，進(jìn)一步解析腫瘤微環(huán)境中內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞群的特征。

Jia Hui Khoo 博士認(rèn)為，把這些技術(shù)放進(jìn)同一個“生態(tài)系統(tǒng)”，有助于減少跨工作流程的技術(shù)變異性，支撐更穩(wěn)定、可規(guī)模化的轉(zhuǎn)化研究。由此生成的高維數(shù)據(jù)集，也比傳統(tǒng)方法更完整地捕捉了腫瘤的復(fù)雜性——既有深度，也有“上下文”。

距離“更好地治療患者”，還有多遠(yuǎn)

空間生物學(xué)與多組學(xué)的融合，正在深刻改變腫瘤學(xué)研究的方式。腫瘤不再是靜態(tài)的分子實(shí)體，而被視為動態(tài)的、具有空間組織的生態(tài)系統(tǒng)。

誠然，這些方法在計算層面仍面臨不小的挑戰(zhàn)，但它們已經(jīng)為理解腫瘤異質(zhì)性、免疫逃逸和治療應(yīng)答打開了新的窗口。隨著技術(shù)日趨成熟，生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、患者分層，乃至面向不同群體的精準(zhǔn)治療開發(fā)，都有望隨之加速。

正如 Andreas Braun 教授所言，研究的初心始終樸素：“說到底，我們研究癌癥，最終是為了將來更好地治療患者。”

空間生物學(xué)的價值也正在于此——把分子信息放回組織原本的空間結(jié)構(gòu)中理解，讓“精準(zhǔn)醫(yī)療”從口號，一步步變成更多患者實(shí)實(shí)在在的治療方案。